ГлавнаяУбиквитин карбокси-концевая гидролаза L1 (Шифр КФ 3.1.2.15, убиквитин-С-концевая гидролаза, UCH-L1) представляет собой деубиквитинирующий фермент.
Функция
UCH-L1 является членом семейства генов, продукты которого гидролизуют небольшие С-концевые аддукты убиквитина с образованием мономера убиквитина. Экспрессия UCH-L1 высокоспецифична для нейронов и клеток диффузной нейроэндокринной системы и их опухолей. Он широко присутствует во всех нейронах (составляет 1-2 % от общего белка мозга), специфически экспрессируется в нейронах и семенниках/яичниках.
Каталитическая триада UCH-L1 содержит цистеин в положении 90, аспартат в положении 176 и гистидин в положении 161, которые отвечают за его гидролазную активность.
Актуальность для нейродегенеративных расстройств
Точечная мутация (I93M) в гене, кодирующем этот белок, считается причиной болезни Паркинсона в одной немецкой семье, хотя это открытие является спорным, поскольку других пациентов с болезнью Паркинсона с этой мутацией обнаружено не было.
Кроме того, было обнаружено, что полиморфизм (S18Y) в этом гене связан со снижением риска болезни Паркинсона. В частности, было показано, что этот полиморфизм обладает антиоксидантной активностью.
Другой потенциально защитной функцией UCH-L1 является его способность стабилизировать моноубиквитин, важный компонент протеасомной системы убиквитина. Считается, что, стабилизируя мономеры убиквитина и тем самым предотвращая их деградацию, UCH-L1 увеличивает доступный пул убиквитина, который должен быть помечен на белках, предназначенных для деградации протеасомой.
Ген также связан с болезнью Альцгеймера и необходим для нормальной синаптической и когнитивной функции. Потеря UCH-L1 увеличивает восприимчивость бета-клеток поджелудочной железы к запрограммированной гибели клеток, что указывает на то, что этот белок играет защитную роль в нейроэндокринных клетках, и иллюстрирует связь между диабетом и нейродегенеративными заболеваниями.
У пациентов с ранней нейродегенерацией, у которых причинная мутация была в гене UCH-L1 (в частности, в связывающем домене убиквитина, E7A), демонстрируют слепоту, мозжечковую атаксию, нистагм, дисфункцию спинного столба и дисфункцию верхних мотонейронов.
Эктопическая экспрессия
Хотя экспрессия белка UCH-L1 специфична для нейронов и ткани яичка/яичника, было обнаружено, что он экспрессируется в определённых линиях клеток опухоли легких. Эта аномальная экспрессия UCH-L1 вовлечена в ракообразование и привела к обозначению UCH-L1 как онкогена. Кроме того, есть доказательства того, что UCH-L1 может играть роль в патогенезе мембранного гломерулонефрита, поскольку экспрессия UCH-L1 de novo в подоцитах наблюдалась в PHN, крысиной модели mGN человека. Считается, что эта экспрессия UCH-L1 вызывает, по крайней мере, частичную гипертрофию подоцитов.
Белковая структура
Человеческий UCH-L1 и близкородственный белок UCHL3 имеют одну из самых сложных узловых структур из когда-либо обнаруженных у белков, с пятью пересечениями узлов. Предполагается, что структура узла может повысить устойчивость белка к деградации в протеасоме.
Конформация белка UCH-L1 также может быть важным признаком нейропротекции или патологии. Например, было показано, что димер UCH-L1 проявляет потенциально патогенную лигазную активность и может приводить к вышеупомянутому увеличению агрегации α-синуклеина. Было показано, что полиморфизм S18Y UCH-L1 менее склонен к димеризации.
Взаимодействия
Убиквитин карбоксиконцевая гидролаза L1, как было показано, взаимодействует с субъединицей 5 конститутивного фотоморфогенного гомолога COP9.
Также было показано, что UCH-L1 взаимодействует с α-синуклеином, другим белком, участвующим в патологии болезни Паркинсона . Сообщается, что эта активность является результатом его активности убиквитиллигазы, которая может быть связана с патогенной мутацией I93M в гене.
Совсем недавно было продемонстрировано, что UCH-L1 взаимодействует с лигазой E3, паркином. Было продемонстрировано, что паркин связывает и убиквитинилирует UCH-L1, способствуя лизосомной деградации UCH-L1.